BIOMARKER LANDSCAPE

Il cancro del polmone non è una singola patologia, ma crescenti evidenze dimostrano che esiste una sostanziale eterogeneità molecolare e clinica all’interno di sottogruppi di tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) definiti da driver oncogenici.¹ Alcuni studi hanno dimostrato che in ogni caso di cancro del polmone possono essere presenti oltre 150 mutazioni (rispetto a una media di 30-60 mutazioni negli altri tumori solidi).² Alcuni di questi driver patologici possono essere classificati come actionable o emergenti e potrebbero migliorare la gestione del paziente nel NSCLC.³

Negli ultimi anni, le conoscenze sempre maggiori sull’eterogenità della biologia dei tumori hanno portato a un uso crescente dei biomarcatori negli studi clinici.⁶ Questo ha a sua volta portato all’aumento delle approvazioni di terapie mirate da parte dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e di altre autorità regolatorie.⁶ Secondo le previsioni, questa tendenza in crescita è destinata a confermarsi in futuro.⁶

Approvazioni dell’agenzia europea per i medicinali (EMA) e della food and drug administration (FDA) statunitense con e senza biomarcatori (2015-2019)

Immagine 1: Elaborata da Figura 5, ref 6

L’identificazione dei biomarcatori del NSCLC ha consentito l’integrazione della medicina di precisione nella selezione delle terapie mirate, potendo determinare il miglior beneficio clinico per il paziente.⁷

Immagine 2: Elaborata da Figura 2, ref 4 e Figura 1, ref 47

La medicina di precisione, comunemente chiamata anche “medicina personalizzata”, è un approccio che prevede l’uso delle informazioni relative ad un paziente e alla sua malattia, per selezionare gli interventi con maggiore probabilità di beneficio clinico per quello specifico paziente.⁷

In oncologia, l’elemento centrale della medicina di precisione è la capacità di definire con precisione le caratteristiche molecolari e cellulari del tumore e del suo microambiente, a supporto della formulazione della diagnosi, della pianificazione del trattamento, della determinazione dei risultati del trattamento o della previsione della prognosi.⁷
Più nello specifico, questo approccio richiede l’esecuzione di test dei biomarcatori tumorali e l’uso di terapie mirate per gli specifici tipi di cellule cancerose.²³

Il cancro del polmone in particolare presenta più biomarcatori di qualsiasi altro tipo di cancro.² È stato stimato che circa un terzo dei pazienti con NSCLC non abbia mutazioni driver rilevabili, mentre gli altri abbiano almeno un biomarcatore rilevato tramite specifici test, come mostrato nella figura seguente.⁸

PREVALENZA DI DRIVER ONCOGENICI NEL NSCLC NON SQUAMOSO

Immagine 3: Elaborata da Figura 2, ref 8

L’identificazione dei biomarcatori alla diagnosi può guidare scelte di trattamento personalizzato³

KRAS G12C

TRASDUZIONE DEL SEGNALE KRAS²²

Il gene KRAS codifica per una proteina con attività di GTPasi. Nella fisiologia normale, KRAS partecipa a molteplici risposte cellulari, tra cui proliferazione, riorganizzazione citoscheletrica e sopravvivenza.

Sebbene KRAS sia stato identificato decenni fa, si posiziona tra i biomarcatori emergenti del NSCLC poichè solo di recente i ricercatori hanno scoperto dettagli sufficienti sulla sua struttura per indirizzare lo sviluppo di farmaci target nella terapia del cancro.¹²

Le mutazioni di KRAS si verificano in circa il 20-25% dei pazienti con adenocarcinoma polmonare nelle popolazioni occidentali e in circa il 10-15% dei casi in Asia.¹³ Sono inoltre stati riscontrati casi poco frequenti di mutazioni di KRAS nel NSCLC squamoso e mai nel cancro polmonare a piccole cellule¹⁴.

I geni RAS producono alcune proteine coinvolte nelle vie di segnalazione cellulare che controllano la crescita e la morte cellulare. In alcuni tipi di cancro si riscontrano mutazioni dei geni RAS, che possono causare la crescita della neoplasia e la sua diffusione nell’organismo.¹⁶

I geni RAS codificano per piccole proteine che legano i nucleotidi guaninici (proteine G), tra cui NRAS, HRAS e KRAS, che a loro volta interagiscono con i Guanine nucleotide Exchange Factors (GEFs), che pruomovono lo scambio del GDP con GTP, e le GTPase-activating proteins (GAPs) che invece stimolano l’attività GTPasica intrensa di Ras così da interromperne il segnale.¹⁶ Come altre proteine RAS, le proteine KRAS agiscono come interruttori (switch) binari, passando dallo stato “attivo” a quello “inattivo” durante la trasduzione del segnale.¹⁷

Storicamente, le proteine KRAS mutate sono da sempre state considerate difficili da colpire, in quanto presentano una struttura esterna “liscia” priva di siti di legame, sono di piccole dimensioni e possiedono un’eccezionale affinità per GTP/GDP.¹⁸

Le mutazioni di RAS sono associate a varie forme cancerose che colpiscono l’uomo, tra cui il cancro del polmone. Tra le diverse forme di RAS, circa l’85% delle mutazioni coinvolge KRAS. Di tutte le mutazioni identificate correlate a KRAS in qualsiasi forma di neoplasia, il 97-99% si localizza sui codoni 12, 13 e 61, con una frequenza maggiore sul codone 12.¹⁹

Nel NSCLC, esistono diversi tipi di mutazioni del codone 12.¹⁹ KRAS^G12C rappresenta circa la metà (41%) di tutte le mutazioni di KRAS, tanto da essere una delle mutazioni driver con prevalenza maggiore nel NSCLC.²⁰

KRAS^G12C è una mutazione oncogenica importante nel NSCLC.²¹ Nelle cellule tumorali, la mutazione KRAS^G12C favorisce la forma attiva della proteina mutata KRAS, che determina la segnalazione oncogenica e la protezione dall’apoptosi, supportando la formazione del tumore. In altre parole, nelle cellule cancerose, il gene KRAS^G12C produce una proteina KRAS mutata che è oncogenica.⁵

PROPORZIONI RELATIVE DELLE MUTAZIONI DI KRAS NEL NSCLC

Immagine 6: elaborata da Figura 1 ref 20

KRAS è riconosciuto come importante biomarcatore prognostico nelle linee guida cliniche del NSCLC. Le mutazioni di KRAS sono particolarmente associate al fumo di sigaretta, sebbene siano presenti anche nei non fumatori.³⁹ Sebbene inizialmente le mutazioni KRAS siano state identificate nei pazienti con adenocarcinoma polmonare con una storia di fumo elevata, è stato dimostrato come queste mutazioni non siano rare nei pazienti che non abbiano mai fumato.³⁸ Alla luce di questo, l’abitudine tabagica non dovrebbe essere usata per selezionare i pazienti quando è preso in considerazione il testing di KRAS.³⁹

La presenza di una mutazione KRAS può essere associata a un esito sfavorevole e potrebbe essere un predittore negativo della risposta alla chemioterapia.²²
Inoltre, nei pazienti con NSCLC, la presenza di questa mutazione è un predittore di resistenza alla terapia mirata con EGFR-TKI (inbitori tirosin-kinasici di EGFR).²²

La mutazione KRAS è tipicamente considerata come mutualmente esclusiva rispetto ad altre alterazioni molecolari come le mutazioni a carico di EGFR o le fusioni di ALK e ROS1.⁴⁹

EGFR
VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI EGFR²²

Il gene EGFR codifica per una proteina recettoriale tirosinchinasica transmembrana. La via di segnalazione attivata da EGFR regola la proliferazione, la sopravvivenza e la capacità migratoria della cellula.

La sovraespressione di EGFR o la mutazione del gene EGFR può portare all’iperattivazione delle vie di segnalazione a valle.²² La sovraespressione della proteina EGFR si verifica nel 62% dei casi di NSCLC²², mentre una quota compresa tra il 10 e il 20% dei pazienti caucasici con adenocarcinoma ha tumori associati a mutazioni di EGFR.²³ La prevalenza di questa mutazione è addirittura più alta nei pazienti asiatici, tanto che in estremo oriente tra il 30 e il 50% dei pazienti con cancro del polmone presenta mutazioni di EGFR.²²

Nel NSCLC si osservano due tipi di mutazioni di EGFR: le mutazioni sensibilizzanti (ad es. delezione dell’esone 19 e L858R) e le mutazioni di resistenza (ad es. T790M e C797S). Le delezioni sensibilizzanti dell’esone 19 e le mutazioni L858R dell’esone 21 costituiscono circa il 90% delle alterazioni patogene.²³ La mutazione di sostituzione T790M nell’esone 20 è rara nei pazienti che non hanno mai assunto un EGFR-TKI, ma è la causa più comune di resistenza agli agenti EGFR-TKl di prima e seconda generazione (50-60% dei casi).²³

Le mutazioni di EGFR sono più comuni in:^{22, 23}
Istologia adenocarcinomatosa

Giovani

Donne

Soggetti asiatici

Soggetti senza storia precedente di fumo

CONCETTI CHIAVE

Test per rilevare le mutazioni di EGFR nei pazienti con NSCLC avanzato attualmente sono considerati obbligatori in quasi tutta l’Europa.²³ Ciò avviene in ragione del fatto che tra tutte le mutazioni targettabili, la mutazione EGFR è la più frequente e importante in termini di gestione della patologia in particolar modo nell’adenocarcinoma dove l’utilizzo dei TKIs si è tradotto in un miglioramento della sopravvivenza globale e di quella libera da malattia, con una migliore tolleranza rispetto alla chemioterapia sistemica.⁴¹

Ad oggi, sono state ideate e sviluppate 3 “generazioni” di small-molecule EGFR TKIs.⁴³

Le linee guida raccomandano l’esecuzione di test per EGFR prima del trattamento di prima linea nei pazienti con cancro del polmone avanzato e le analisi di follow-up (per la mutazione di EGFR T790M) sono obbligatorie nei pazienti con recidive.²³

Le linee guida ESMO stabiliscono che i test per le mutazioni di EGFR possono essere eseguiti usando qualsiasi metodo appropriato e convalidato soggetto a controllo di qualità esterna.²³ Come verrà spiegato nella parte successiva del modulo, in pratica clinica, le mutazioni EGFR sono routinariamente rilevate utilizzando DNA estratto da tessuto tumorale derivato dal tumore primario o metastatico.⁴² Tuttavia, la conduzione di un test efficiente e robusto utilizzando questo tessuto potrebbe essere difficoltoso per via della ridotta dimensione della biopsia o per l’assenza di una quantità sufficiente di cellule tumorali: una metologia sviluppata per risolvere questo problema è data dall’identificazione di mutazioni a livello del DNA libero circolante (circulating cell-free DNA, cfDNA), isolato a partire dal sangue.⁴²
ALK
VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ALK²²

Il gene ALK codifica per un recettore tirosinchinasico transmembrana. La funzione di ALK non è totalmente nota, ma si ritiene che la via di segnalazione associata contribuisca a regolare la proliferazione.

I riarrangiamenti del materiale genetico che riguardano il gene ALK sono riscontrati in diversi tipi di cancro, incluso il NSCLC. Un tipo di riarrangiamento di ALK, la fusione dei geni EML4 e ALK, è stato rilevato in circa il 4-7% dei casi di NSCLC.²²

Questa anomalia genetica è più comune in:²²
Istologia adenocarcinomatosa 

Giovani

Soggetti senza storia precedente di fumo

CONCETTI CHIAVE

I test per rilevare i riarrangiamenti di ALK nei pazienti con NSCLC avanzato sono obbligatori nella maggior parte dell’Europa. Le linee guida raccomandano l’esecuzione sistematica dei test per i riarrangiamenti di ALK nei pazienti con NSCLC avanzato o metastatico.²³

Le linee guida ESMO stabiliscono che i test per rilevare i riarrangiamenti di ALK possono essere eseguiti usando qualsiasi metodo appropriato e convalidato, soggetto a controllo di qualità esterna.²³ Storicamente, i test dei riarrangiamenti di ALK venivano eseguiti tramite ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence In Situ Hybridization, FISH), ma si fa ricorso sempre più spesso a procedure immunoistochimiche (IHC) e NGS.²³
ROS1
VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ROS1²²

Il gene ROS1 codifica per un recettore tirosin-chinesico transmembrana. La via di segnalazione di ROS1 ha un ruolo nella differenziazione delle cellule epiteliali durante lo sviluppo di vari organi

I riarrangiamenti di ROS1 sono riscontrati in diversi tipi di cancro, incluso il NSCLC, nel quale questo riarrangiamento è presente per circa l’1%-2% dei casi.²²

Il NSCLC ROS1 riarrangiato si verifica tipicamente in:²²
istologia adenocarcinomatosa

giovani

soggetti senza storia precedente di fumo

CONCETTI CHIAVE

I test per rilevare le fusioni di ROS1 nei pazienti con NSCLC avanzato sono considerati obbligatori in quasi tutta l’Europa. Le linee guida raccomandano l’esecuzione sistematica dei test su ROS1 nei pazienti con NSCLC avanzato o metastatico.²³

Le linee guida ESMO indicano che le fusioni di ROS1 sono tipicamente identificate tramite test FISH (analogamente a quanto accade per le traslocazioni di ALK), tuttavia in alcuni casi è possibile usare anche le metodologie IHC o NGS.²³
RET
VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI RET²²

Il gene RET codifica per un recettore tirosin-chinasico transmembrana. Le vie di segnalazione attivate da RET partecipano alla proliferazione, alla migrazione e alla differenziazione cellulare.

Si riscontrano riarrangiamenti (fusioni o mutazioni) di RET in circa l’1-2% dei casi di NSCLC.²² I riarrangiamenti di RET sono più frequenti in caso di:²²
adenocarcinomi con caratteristiche solide più scarsamente differenziate

giovani

soggetti senza storia precedente di fumo

CONCETTI CHIAVE

Le analisi per rilevare gli arrangiamenti di RET, sebbene le evidenze di beneficio siano consistenti, non sono attualmente raccomandate di routine e l’arruolamento in studi aperti è incoraggiato.²³ Alcune linee guida raccomandano l’esecuzione dei test su RET nei pazienti con NSCLC avanzato o metastatico.²⁴

Per rilevare i riarrangiamenti di RET è possibile ricorrere a vari metodi, tra cui FISH, PCR e NGS. Si è fatto ricorso anche all’IHC, ma questo metodo non è considerato affidabile per questo biomarcatore.²⁶
NTRK1
VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI NTRK1^22,54

Il gene NTRK codifica per un recettore tirosin-chinasico transmembrana. Le vie di segnalazione attivate da NTRK determinano la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare.

I riarrangiamenti del materiale genetico che riguardano il gene NTRK1 sono riscontrati in diversi tipi di cancro, incluso il NSCLC.²² In base a quanto riportato, si rilevano mutazioni di NTRK1 in circa il 3% dei pazienti con adenocarcinoma.²²

CONCETTI CHIAVE

Anche i test per rilevare i riarrangiamenti di NTRK stanno diventando sempre più comuni in Europa.²³
Alcune linee guida raccomandano l’esecuzione dei test di NTRK nei pazienti con NSCLC avanzato o metastatico.²⁴

Le linee guida ESMO riconoscono sia l’IHC che l’NGS come opzioni di screening valide per i riarrangiamenti di NTRK e indicano che la positività all’esame IHC su NTRK deve essere confermata con un metodo molecolare convalidato, come FISH o NGS.²³ Sebbene le linee guida ESMO citino il metodo NGS per la conferma di questo biomarcatore, raccomandano anche l’uso di esami IHC per convalidare i risultati ottenuti tramite NGS (analogamente al paradigma emergente per i test di ALK, dove la proteina sembra essere importante ai fini della risposta terapeutica).²³

MET
VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI MET²²

Il gene MET codifica per un recettore tirosin-chinasico transmembrana. Le vie di segnalazione attivate da MET partecipano alla proliferazione, alla sopravvivenza, alla motilità e all’invasione cellulare.

Le possibili anomalie di MET presenti nelle cellule del NSCLC possono includere mutazioni, riarrangiamenti, amplificazioni geniche e sovraespressione di proteine.^22,23
Le mutazioni di MET sono presenti nel 3% dei casi di cancro del polmone a cellule squamose e nell’8% degli adenocarcinomi polmonari.²²

1. Le amplificazioni di MET sono presenti nel 4% degli adenocarcinomi polmonari e nell’1% dei casi di cancro del polmone a cellule squamose.²²

2. Le mutazioni di MET con skipping dell’esone 14 si verificano in circa il 3%-4% dei casi di NSCLC.²³

Le mutazioni di MET con skipping dell’esone 14 sono più frequenti nei pazienti anziani²³, mentre in generale risulta significamente amplificato nelle persone che non hanno mai fumato.⁵⁰ Nei tumori con mutazione di EGFR che hanno acquisito resistenza agli inibitori di EGFR possono svilupparsi amplificazioni di MET e mutazioni di EGFR.²⁸

CONCETTI CHIAVE

Le analisi per rilevare le anomalie di MET non sono attualmente raccomandate di routine e l’arruolamento in studi aperti è incoraggiato.²³ Alcune linee guida raccomandano l’esecuzione dei test su MET nei pazienti con NSCLC avanzato o metastatico.²⁴

La tecnologia maggiormente utilizzata per valutare la variazione del numero di copie del gene MET è la FISH (fluorescence in situ hybridization) e il Next-generation sequencing (NGS), mentre per la valutazione di METex14, sia l’NGS che la RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) sono comunemente utilizzati.⁴⁵ Tuttavia, i metodi ottimali e le soglie più adeguate per la stratificazione non sono ancora stati definiti.⁴⁵
BRAF
VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI BRAF²²

Il gene BRAF codifica per una serina/treonina chinasi, che fa parte di molte vie di trasduzione del segnale. che controllano la crescita, proliferazione e sopravvivenza cellulare.

In presenza di una mutazione del gene BRAF, la conseguente proteina BRAF anomala fosforila MEK, promuovendo la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare.²²

Si rilevano mutazioni di BRAF in una quota di NSCLC compresa tra l’1 e il 3%, con maggiore frequenza in caso di:²²
Istologia adenocarcinomatosa

Soggetti fumatori o ex-fumatori

Nell’NSCLC si verificano varie mutazioni di BRAF. BRAF^V600E, in particolare, è una mutazione puntiforme di BRAF per cui è disponibile una terapia mirata specifica.²²

CONCETTI CHIAVE

Il test per rilevare la mutazione BRAF^V600E nei pazienti con NSCLC avanzato viene normalmente eseguito in vari Paesi europei.²³ Alcune linee guida raccomandano l’esecuzione sistematica del test per BRAF in tutti i pazienti con NSCLC avanzato o metastatico.²⁴

Le linee guida ESMO stabiliscono che è possibile usare qualsiasi metodo per esaminare le fusioni di BRAF, a condizione che il test sia adeguatamente sensibile per i campioni utilizzati e che vi siano controlli di qualità appropriati, interni ed esterni.²³
ERBB2/HER2
VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI HER2²²

Il gene HER2(ERBB2) codifica per un recettore tirosin -chinasico transmembrana. Si ritiene che la via attivata da HER2 partecipi alla proliferazione, alla differenziazione e alla migrazione cellulare.

Sono state riscontrate mutazioni di HER2(ERBB2) in una quota di casi di cancro del polmone compresa tra l’1,6% e il 4%.²²

Esse si verificano più spesso in caso di:²²
Istologia adenocarcinomatosa

Donne

Soggetti asiatici

Soggetti senza storia precedente di fumo o con minima storia di fumo
TMB and PD-1/PD-L1 USA
TMB

Il tumor mutational burden (TMB), cioè il numero totale di mutazioni codificanti somatiche in un tumore, sta emergendo come un promettente biomarcatore per la risposta all’immunoterapia nei pazienti oncologici, rappresentando un biomarcatore prognostico rilevante nel carcinoma polmonare non a piccole cellule.³⁰

Questo, ha stimolato lo sviluppo di vari metodi per la quantificazione del TMB basati su pannelli, portando il numero di studi che valutano se il TMB possa essere stimato con sicurezza dal più piccolo spazio genomico campionabile dai pannelli genici a moltiplicarsi.³⁰

I tumori associati a un numero elevato di mutazioni (TMB elevato) sembrano avere più probabilità di rispondere ad alcuni tipi di immunoterapia.³⁰

Finora, il cutoff TMB di 10 mutazioni per Mutational burden (Mb), è risultato il migliore per discriminare tra chi risponde e chi non risponde all’immunoterapia nei pazienti con NSCLC, anche se le analisi del TMB non sono molto usate al momento in quanto dispendiose in termini economici e di tempo.³⁰ La comunità scientifica sta lavorando per raggiungere un consenso sulle modalità migliori per valutare il TMB.³⁰

PD-1/PD-L1

PD-1 e PD-L1 sono proteine presenti sui linfociti T, su alcune altre cellule normali o sulle cellule cancerose. Appartengono a una categoria di proteine chiamate checkpoint immunitari, che agiscono insieme per limitare la risposta dei linfociti T in alcune forme di neoplasie.³¹

CONCETTI CHIAVE

Negli ultimi anni, a seguito dell’avvento degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs), il trattamento del tumore al polmone è cambiato drasticamente.⁴⁶
Gli ICIs sono molecole che bloccano il meccanismo immunosoppressivo delle cellule tumorali.⁴⁶
Attualmente, gli anticorpi diretti contro PD-L1/PD-1 sono utilizzati in clinica per trattare il tumore al polmone e altri tipi di tumore.⁴⁶

Sebbene non si tratti di un vero e proprio biomarcatore, il test di PD-L1 è un componente standard della valutazione iniziale del tumore. Le linee guida indicano l’IHC per PD-L1 come test obbligatorio per tutti i pazienti con NSCLC avanzato o metastatico.²³

Nella valutazione di PD-L1 come biomarcatore, viene generalmente riportato il livello di espressione, cioè la percentuale di cellule del campione bioptico con espressione di PD-L1 (ad es. 1% o 50%).²³

QUANTI PAZIENTI NON VENGONO SOTTOPOSTI AI TEST SUI BIOMARCATORI MOLECOLARI NEGLI STATI UNITI, EUROPA E ITALIA?

USA
EUROPA
ITALIA

In America, un gruppo di ricercatori statunitensi appartenenti al consorzio MYLUNG (Molecularly Informed Lung Cancer Treatment in a Community Cancer Network) ha svolto uno studio pragmatico che valutava i tassi di analisi dei biomarcatori in real-world e i relativi tournaround times all’interno di una grande rete oncologica territoriale.³² In questo studio osservazionale retrospettivo sono stati esaminati i pazienti con mNSCLC (NSCLC metastatico) che hanno iniziato la terapia sistemica di prima linea (1L) tra aprile 2018 e marzo 2020, sono stati valutati i tassi di analisi dei biomarcatori e i tempi relativi alla terapia di prima linea per EGFR, ALK, ROS1, BRAF e PD-L1, compreso l’uso del sequenziamento di nuova generazione (NGS).³²

Tra i 3.474 adulti, il 74% aveva un adenocarcinoma e il 76% aveva un performance status ECOG documentato di 0 o 1.³² Il 90% ha effettuato il test per almeno un biomarcatore e il 46% ha ricevuto i test per tutti i 5 biomarcatori.³² Dal 2018 al 2020, i cambiamenti nei tassi di test non sono stati particolarmente impattanti per nessuno dei 5 biomarcatori, mentre i test NGS sono aumentati dal 33% al 45%.³²

Il tempo mediano dalla diagnosi di mNSCLC alla terapia di 1L è stato di 35 giorni e i tournaround times per l’analisi dei biomarcatori variavano da 10 a 15 giorni per i singoli biomarcatori e 18 giorni per l’NGS.³²

Pertanto, in questo studio di real-world, mentre la maggior parte dei pazienti ha ricevuto almeno un test sui biomarcatori prima della 1L, meno del 50% ha ricevuto tutti e 5 i test, così come anche i test NGS sono stati eseguiti in meno del 50% dei pazienti.³²

In generale, ridurre il tempo che intercorre tra la diagnosi di mNSCLC e l’inizio della terapia di 1L, includendo test per tutti i biomarcatori alla diagnosi può contribuire a garantire una decisione appropriata e tempestiva sul trattamento.³²

Nonostante le raccomandazioni delle linee guida, i dati reali suggeriscono che i tassi di analisi dei biomarcatori in Europa rimangono subottimali per i pazienti con NSCLC.³³ Una recente analisi dei dati (2015-2019) del registro tedesco CRISP ha dimostrato che il 12,4% dei pazienti con NSCLC avanzato non è stato testato per alcun biomarcatore, mentre i tassi complessivi di test per EGFR, ALK, ROS1 e BRAF nel NSCLC non squamoso sono stati rispettivamente del 72,5% , 74,5% , 66,1% e 53,0%.³³

In un’altra analisi, il 49%, il 24% e il 44% dei pazienti con NSCLC avanzato (stadio IIIB/IV) di nuova diagnosi non ha ricevuto alcun test per biomarcatori rispettivamente in Italia, Spagna e Germania (2011-2016).³³ Assumendo una stima conservativa dell’80% dei pazienti con NSCLC (tutti gli stadi) che presentano una malattia in stadio avanzato, ogni anno, queste percentuali si tradurrebbero in circa 14.000, 4.800 e 19.400 pazienti in Italia, Spagna e Germania.³³

I risultati dell’indagine globale dell’Associazione Internazionale per lo Studio del Cancro del Polmone (IASLC) sui test molecolari nel cancro del polmone confermano questi dati subottimali sulla percentuale di test dei biomarcatori.³³ Tra gli intervistati europei, il 21% degli oncologi medici e il 43% dei chirurghi, pneumologi o radiologi hanno riferito che meno della metà dei pazienti con cancro al polmone ha ricevuto test molecolari nelle loro cliniche o istituti.³³

Sulla base di una stima prudente del 10% dei pazienti che non ricevono alcun test sui biomarcatori, ogni anno circa 40.000 pazienti con NSCLC in Europa non hanno la possibilità di beneficiare dell’oncologia di precisione.³³

In Italia, considerata la crescente necessità di analisi genomiche estese, la Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia Diagnostica (SIAPeC) attraverso il Molecular Pathology and Predictive Medicine Study Group (PMMP) ha distribuito un’indagine nazionale a 30 centri per valutare le attività relative all’uso della diagnostica genomica in oncologia all’interno della Rete Nazionale NGS SIAPEC.³⁴

I dati di questa indagine indicano che la diagnostica NGS in Italia è ancora eterogenea non solo in termini di distribuzione geografica, ma anche in termini di caratteristiche dei laboratori e dei test diagnostici eseguiti.³⁴

In media, il rapporto laboratorio diagnostico per popolazione è di 1/1,6 milioni al nord (17 centri), 1/1,7 milioni nei centri (7 centri) e 1/3,4 milioni al sud/isole (6 centri);³⁴
I test NGS sono stati utilizzati principalmente per la diagnosi dei tumori del polmone, dell’ovaio e del colon (con più di 15 centri coinvolti), del melanoma e dei tumori della mammella (con oltre 10 centri), e a seguire per le altre patologie oncologiche.³⁴
Il 30% dei centri ha un Molecular Tumor Board (MTB) ratificato con decreto regionale. Le figure professionali più frequentemente coinvolte nel core team dei MTB sono il patologo, l’oncologo, il biologo molecolare, il genetista, il farmacologo e il bioinformatico.³⁴
23 centri (77%) hanno risposto di avere un modello di segnalazione definito, mentre il 97% ha dichiarato di voler aderire all’adozione di un modello standardizzato condiviso per la segnalazione.³⁴

Inoltre, in un’indagine italiana del 2021 volta ad analizzare il test di mutazione EGFR in 51 istituti di riferimento, è risultato che, negli ultimi cinque anni, il 69,4% degli istituti non ha proceduto ad aggiornare le piattaforme adottate per testare le mutazioni degli hotspot EGFR nella routine diagnostica.³⁵ Diversamente, il restante 30,6% ha implementato piattaforme tecniche di aggiornamento per soddisfare adeguatamente i recenti sviluppi nel campo dell’analisi molecolare dell’EGFR nei pazienti con NSCLC in stadio avanzato.³⁵

Nel complesso, questi dati indicano che la tecnologia NGS viene utilizzata per la caratterizzazione genomica di un’ampia gamma di malattie neoplastiche, ma che circa un terzo dei centri la limita a poche patologie oncologiche, privilegiando i tumori del polmone, dell’ovaio, del colon e il melanoma, per la maggiore complessità dei geni da esaminare.³⁴
In conclusione, l’implementazione di una rete funzionale di laboratori che favorisca la logistica locale e la convergenza del materiale biologico in centri di riferimento per le analisi molecolari può essere un fattore decisivo.³⁴

Questo, insieme alla gestione dei dati da parte dei MTB, in stretto rapporto con i gruppi oncologici multidisciplinari in percorsi diagnostico-terapeutici ben definiti, all’interno delle reti oncologiche regionali, potrà garantire un costante aumento della qualità, una riduzione dei costi ed elevati livelli di appropriatezza diagnostica e terapeutica.³⁴

SPOTLIGHT SULLA MEDICINA DI PRECISIONE

RISORSE EDUCAZIONALI

BIBLIOGRAFIA
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BIOMARKER LANDSCAPE

Approvazioni dell’agenzia europea per i medicinali (EMA) e della food and drug administration (FDA) statunitense con e senza biomarcatori (2015-2019)

L’identificazione dei biomarcatori del NSCLC ha consentito l’integrazione della medicina di precisione nella selezione delle terapie mirate, potendo determinare il miglior beneficio clinico per il paziente.7

PREVALENZA DI DRIVER ONCOGENICI NEL NSCLC NON SQUAMOSO

L’identificazione dei biomarcatori alla diagnosi può guidare scelte di trattamento personalizzato3

TRASDUZIONE DEL SEGNALE KRAS22

PROPORZIONI RELATIVE DELLE MUTAZIONI DI KRAS NEL NSCLC

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI EGFR22

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ALK22

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ROS122

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI RET22

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI NTRK122,54

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI MET22

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI BRAF22

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI HER222

TMB

PD-1/PD-L1

QUANTI PAZIENTI NON VENGONO SOTTOPOSTI AI TEST SUI BIOMARCATORI MOLECOLARI NEGLI STATI UNITI, EUROPA E ITALIA?

SPOTLIGHT SULLA MEDICINA DI PRECISIONE

RISORSE EDUCAZIONALI

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L’identificazione dei biomarcatori del NSCLC ha consentito l’integrazione della medicina di precisione nella selezione delle terapie mirate, potendo determinare il miglior beneficio clinico per il paziente.⁷

L’identificazione dei biomarcatori alla diagnosi può guidare scelte di trattamento personalizzato³

TRASDUZIONE DEL SEGNALE KRAS²²

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI EGFR²²

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ALK²²

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ROS1²²

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI RET²²

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI NTRK1^22,54

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI MET²²

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI BRAF²²

VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI HER2²²